新研究發現排毒期長達49天新冠病例，或為新亞型

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較長的“排毒期（viral shedding）”往往與新型冠狀病毒肺炎患者較重的病情和不良預後有關。然而，當地時間3月27日，解放軍中部戰區總醫院、陸軍軍醫大學（第三軍醫大學）、解放軍聯勤保障部隊第967醫院等團隊在醫學預印本平台medRvix共同發文（未經同行審議），分析探討了1例病毒排毒期長達49天、但癥狀輕微的COVID-19（新冠肺炎）特殊病例情況。

研究人員指出，該患者感染的病毒毒性較低，傳播能力較弱，但攜帶病毒時間超長，或許是新冠病毒的新亞型。

該文章的通訊作者為陸軍軍醫大學（原第三軍醫大學）生物化學與分子生物學系博士研究生導師、基礎醫學院副教授繆洪明，以及解放軍中部戰區總醫院疾病預防控制科黨支部書記王瓊書。

作者們描述了一位特殊患者及其密切接觸者的詳細流行病學和臨床信息，這可能促進新冠患者進一步的合理治療與風險分層工作進行，為社區醫療保健管理策略和分級用藥決策提供依據。

值得注意的是，49天是迄今為止醫生們發現的有癥狀的新冠患者表現出的最長排毒期

（即在患者體內能夠檢測到新冠病毒RNA的時間）。此前國際醫學期刊《柳葉刀》在線發表了中日友好醫院曹彬、武漢金銀潭醫院劉志波等人對於191例新冠肺炎患者的研究，他們指出幸存者的中位排毒期為20天，而觀察到的幸存者最長排毒期為37天。

COVID-19患者的臨床表現各不相同，排毒期是預後的關鍵指標，曹彬等人的研究中提到，嚴重（severe）患者的平均排毒期為19天，而危重（critical）患者為24天，因此長時間的排毒期通常預示著不良的結果。

但是，在這一研究中，患者雖然有很長的病毒排毒期，病癥卻較輕微。根據對其臨床和流行病學信息的調查，研究人員認為，該類型的病毒可能具有較低的毒性和可傳播性，但具有較長時間的感染能力，難以通過常規療法在體內清除。

最終，該名患者通過康復患者血漿輸注痊愈。研究人員表示，這意味著康復患者血漿輸注或許能夠高效率地消除病毒。

排毒期長達49天的特殊病例：癥狀較輕，密切接觸者無一感染

研究人員對2020年1月14日至3月19日在武漢市一家新冠肺炎定點醫院的130例新冠患者（包括出院和死亡患者）進行了調查，並將他們的臨床指標作為參考。

除了排毒期超長的這一特殊病例（病例1），研究人員還分析了另一位患者（病例2），即病例1的近親。

據悉，病例1出自一起家庭聚集型感染事件，患者排毒期一直持續超過49天。然而，與大多數病例相比，病例1顯示出輕度的感染性和更好的狀態。

根據新冠病毒診斷標準，輕度患者的臨床癥狀為：肺部影像上沒有炎癥表現，也沒有呼吸道感染的癥狀。

2月8日，病例1（一名中年男子）前往醫院進行新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）測試。患者表示，他自1月25日起大約1周間歇性發燒，沒有其他典型的COVID-19癥狀，例如畏寒、乾咳、咽痛、胸痛、呼吸急促等。他表示最高體溫為38.1°C，他自己服用了退燒藥、中藥和抗病毒藥後，溫度在一周內下降到正常水平。但由於前一天他的近親被確認感染了COVID-19，他要求進行進一步檢查。

入院時，患者未報告主觀癥狀，體溫為36.2°C。胸部CT掃描顯示，在右肺上葉和雙側肺下葉均發現感染跡象。

病例1的血液化驗結果顯示白細胞數、淋巴細胞數、淋巴細胞百分比和中性粒細胞百分比均在正常水平。

病例1和病例2發病後的相關臨床檢查結果，包括體溫、是否咳嗽、肺部感染和新冠病毒核酸檢測結果

入院後，患者接受了抗病毒治療和支持治療。在住院的第2至5天，患者出現間歇性低燒，最高體溫低於37.5°C，其他生命體征穩定。

病例1的COVID-19的核酸擴增檢測（NAPT）結果為陽性。胸部CT掃描復查顯示雙側肺部感染病變明顯吸收。



中度-治愈、重度-治愈、危重COVID-19患者以及病例1的部分外周血指標動態變化對比，A為淋巴細胞百分比，B為白細胞介素-6，C為降鈣素原，D為病毒檢測的Ct值；紅線代表病例1

從住院的第6天之後，病例1的總體狀況保持穩定，體溫正常。然而，患者發病第17、22、26、30、34、39、43和49天，口咽拭子采集的標本的COVID-19測試均為陽性，但在患病第47天曾一度為陰性。

值得注意的是，此前的多項研究已將COVID-19患者的血液淋巴細胞、白細胞介素-6和降鈣素原的水平確定為代表疾病嚴重程度和預後的指標。病例1的上述三項指標均正常且穩定，但體內的病毒載量則保持著與嚴重或危重患者相似的高水平。

此外，在2月20日和3月14日，病例1針對新冠病毒的IgG抗體（免疫球蛋白G，該抗體產生晚，維持時間長，血中檢測到可作為遠期感染指標）呈陽性，而IgM抗體（免疫球蛋白M，在感染初期抗感染起作用，維持時間短，消失快）測試呈陰性。

由於感染時間長，該患者接受了康復者血漿輸注治療。3月15日，病例1接受了400毫升血漿輸注。由於輸血反應而發燒後，第二天患者體溫恢復正常。此後3月16日和3月17日，病例1通過口咽拭子對新冠病毒進行的檢測均轉為陰性。

流行病學調查顯示，患者除其親屬外，在入院前還與另外5人進行了密切接觸。其中1名接觸者短期內也發燒，但新冠病毒的檢測結果為陰性。其他4名沒有任何癥狀的接觸者SARS-CoV-2測試也呈陰性。

研究人員還分析了病例2的癥狀與流行病學情況，病例2（老年婦女）是病例1的近親，她於2020年2月9日前往該醫院就診，稱已經間歇性發燒和偶爾幹咳約10天，高體溫為38.3°C。

病例2於2月6日進行的胸部CT檢查顯示其雙側肺部有感染跡象，實驗室測試顯示，其中性粒細胞百分比（82.3％）和C反應蛋白水平（CRP）（61 mg / L）升高。

住院2天後，患者的中性粒細胞的百分比（70.70％）和CRP水平（9.81 mg / L）出現顯著下降；患者入院後的胸部CT掃描發現雙側肺有滲出性病變，住院第5天的結果變得更差，但是住院11天後，其胸部CT掃描顯示肺部感染明顯減弱。

病例2的口咽拭子SARS-CoV-2檢測在住院第4天呈陽性，但在住院第14和16天變為陰性，隨後該患者被允許出院。

或是新冠病毒新亞型，發燒情況可作為預測新指標

作者們表示，有趣的是，此前研究團隊得出的結論為：長時間的排毒期通常與不良預後聯繫在一起，但他們發現一例輕癥患者的病毒散發持續時間最長。

病例1最初只是中度發燒，體溫迅速下降到正常水平，沒有任何呼吸衰竭。

盡管核酸檢測顯示病毒並未消除，但入院後癥狀和體徵基本穩定。值得注意的是，除案例1外，所有其他親密接觸者均顯示反應輕微。案例2發燒約10天，但最高體溫未超過38.5°C，盡管肺部感染曾經惡化，但其病程在數天內得到控制。

據報道，感染新冠病毒的老年人預後更差。鑒於病例2有長期使用糖皮質激素的類風濕性關節炎病史（常是嚴重感染的高風險因素），總體來說，病例2的病情嚴重程度也遠低於其年齡組的平均水平。

研究人員接下來分析了為什麽病例1和病例2的病癥較輕。

最近，一項研究發現血型是預示COVID-19患者嚴重程度的新危險因素，血型為A的人的風險較高，而血型為O的患者的風險較低。然而，病例1的血型為AB型，因此排除了病例1的血型可能影響疾病嚴重程度的可能性。

研究人員認為，已知的線索表明，病例1和病例2感染的新冠病毒可能是輕度的亞型，年輕人和老年人均易感。

此前中國科學院主辦的《國家科學評論》（National Science Review）於3月3日發表論文，北京大學生命科學學院生物信息中心、中國科學院上海巴斯德研究所等團隊研究了新冠病毒的分子差異，顯示該病毒進化為兩種主要類型（即L亞型和S亞型）。從占比上看，L亞型更為普遍達到70%，S亞型占30%，但S型相對更古老。

作者們表示，當前很少有研究致力於確定這兩種亞型之間的臨床特徵，因此我們不能確定與案例1相關的病毒屬於S型、突變的L型，甚至還有另外新的亞型。

“我們不能排除一個尚未確定的原始新亞型（存在）。”作者們在文中寫道。

研究人員認為，由於這種潛在的亞型毒性很低，傳播能力較弱，而且感染這種類型的患者預後較好，因此有必要進一步分析從病例1中分離出的病毒類型的mRNA序列，這將有助於醫護人員區分潛在的輕度患者。在感染病大流行的情況下，這對分配有限的醫療資源並指導社區醫療保健管理是有益的。

當前，淋巴細胞水平和病毒排毒期是預測COVID-19患者預後的兩個最常見指標。但是，尚不清楚哪一個更可靠、更有效。研究人員表示，在本研究中，從2月20日起病例1體內就檢測到了IgG抗體，這表明病例1開始了對病毒感染的免疫反應。

因此，作者們認為，在反映患者的總體狀況和預測預後方面，免疫指標比排毒期更為敏感和可靠。作者們強烈建議免疫指標，尤其是淋巴細胞水平，對於早期患者是更好的預後指標。

此外，作者們認為，患者的發燒情況也可以作為預測預後的指標。此前一般認為，COVID-19患者的平均發燒時間約為12天。顯然，病例1和病例2的發燒時間都比平均時間短，這表明他們都在最初發病時發燒，並且可以很快得到控制。眾所周知，發燒可以抑制病毒復制並節省免疫細胞的響應時間。

而對COVID-19患者而言，不發燒或持續發燒通常表明免疫系統不足和預後惡化。因此，能夠被快速控制的發燒也可能是預測早期患者嚴重程度的指標之一。

最後，作者們提到，康復者血漿輸注治療是針對COVID-19患者的一種新的治療方法，其效率仍有待研究。在本研究中，病例1在接受輸注後其長時間感染被迅速消除。這意味著該方法對於COVID-19患者可能是有效的治療方法，但是長期結果和並發癥的影響應被進一步研究。

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