中國首次完成人類單個卵細胞高精度基因組測序

孤寂如雲

世界生命科學領域的權威學術雜誌《細胞》20日對外發布，來自中國北京大學的科研團隊，在國際上首次完成了人類單個卵細胞高精度基因組測序。這項技術可幫助醫生檢測出遺傳過程中來自母親的遺傳病，並有可能將試管嬰兒的活產成功率從目前的30%提高到60%。


巧妙實現卵細胞基因測序

據《細胞》雜誌披露，近日，北京大學的科學家們完成了對單個卵細胞的高精度全基因組測序，這是一項里程碑式的工作。該項研究由北京大學第三醫院喬傑教授、生物動態光學成像中心湯富酬教授和謝曉亮教授所領導的三個研究小組共同完成，謝曉亮同時也是哈佛大學教授。

人類的遺傳信息存在於每個細胞的DNA中，DNA是由四種不同的核苷酸組成的長鏈。這些核苷酸的組合和序列組成了遺傳的基本功能單位——基因。無論在基礎研究還是臨床應用上，對細胞中所有基因序列（全基因組）的測定都是極其重要的。但是，由於單個細胞中僅含有每個基因的兩個拷貝，因此對單個細胞進行全基因測序是非常困難的。

在《細胞》雜誌的這篇報道中，北大團隊巧妙地利用了卵細胞成熟、受精過程出現的獨特的結構——極體，它是卵細胞分裂的副產物，並且不參與卵細胞後續的正常發育過程。該團隊研究人員發現了一個新的方法，通過對極體的全基因組測序推斷出在受精卵中母源基因組的情況，從而選擇出一個正常的胚胎進行移植。

北京大學第三醫院院長喬傑教授（圖片來源：觀察者）

中國基因測序技術領跑世界

早在2003年，人類就繪制成功第一幅基因組工程（HGP）草圖，為破解人類基因密碼奠定了初步基礎。此後，隨著基因測序技術水平的提高，全基因組高精度測序也已經實現。

然而，迄今為止使用的測序材料無一例外都是數百萬甚至更多細胞的混合DNA樣本。這種方法能夠得到全基因組序列信息，但是對其進行研究得到的結果只是一群細胞中信號的平均值，或者只代表其中占優勢數量的細胞信息，單個細胞獨有的特性被忽視。例如，科學家想找出哪種突變存在於哪種細胞中幾乎是不可能的，只存在於少數細胞（如早期癌細胞）中的突變也基本上被掩藏。另一方面，有些樣品稀少無法在實驗室培養，樣品量不足以進行全基因組分析，例如腫瘤循環細胞、組織微陣列、早期發育的胚胎細胞等。這些都是全基因組測序遇到的難題。

作為“在單個細胞水平上對基因組進行測序”的單細胞測序技術能夠解決上述難題。與傳統的全基因組測序相比，單細胞測序不僅測量基因表達水平更加精確，而且還能檢測到微量的基因表達子或罕見非編碼RNA，其優勢是全方位和多層次的。

2011年，《自然方法》雜誌( Nature Methods )將單細胞測序列為年度值得期待的技術之一，2013年，《科學》雜誌（Science）將單細胞測序列為年度最值得關注的六大領域榜首。

中國科學家在基因組測序領域已經走在了世界領先位置。2012年，北京大學研究人員首次實現高覆蓋度單個精子全基因組測序，這項工作首次實現了高覆蓋度的單個精子的全基因組測序，構建了迄今為止重組定位精度最高的個人遺傳圖譜，並且解決了一個困繞學術界多年的問題，即基因區附近重組率的降低是由於分子機制而非自然選擇造成的。

謝曉亮出身於化學世家，其父為北大化學與分子工程學院著名教授謝有暢（圖片來源：觀察者）

可助試管嬰兒活產率翻倍

除了在基礎研究中的重要意義，單細胞全基因組測序工作對於臨床上嚴重遺傳疾病的診斷和預防方面也有重要意義。這一方法能夠幫助醫生診斷出來自母親卵子或者父親精子的遺傳病。

體外受精技術（IVF）是輔助生命個體在體外從單個細胞開始發育的技術，因此，單個卵細胞的全基因組測序是輔助生殖領域的研究人員夢寐以求的研究課題。而北大團隊的這項工作實現了該領域的一項重大飛躍。

喬傑教授說：“今年是人類輔助生殖成功應用35周年，35年來IVF技術給無數家庭帶來了福音。不孕不育問題困擾著高達10%-15%的育齡夫婦，而IVF技術是解決不孕不育問題的重要方法之一。我們正在采用極體單細胞基因組測序技術去提高IVF的成功率，特別是對於高齡以及反復流產的婦女。”

據介紹，目前人類輔助生殖的成功率仍然很低，這主要是由於傳統受精卵篩選的方法不夠精確。通常，為了降低各類風險，例如懷上多胞胎，可導致流產的子癇前癥以及大出血等，醫生們只能將一個胚胎移植入子宮。傳統的篩選依據主要是受精卵的形態，而形態判斷主要依靠醫生的主觀經驗，可見傳統方法的精確度是難以保證和提高的。胚胎移植成活率低的主要原因之一在於各類染色體異常。因此，植入前的全基因組遺傳篩查不但可以最大限度地提高移植胚胎成活率，提高試管嬰兒的健康水平，而且可以大幅降低醫療費用，減輕孕婦的痛苦，為社會和病人節約大量資源。

湯富酬教授進一步解釋說：“我們利用這一技術一箭雙雕地實現了兩個目標，既能夠檢測染色體異常也能夠檢測與遺傳疾病有關的DNA序列變異。這項技術有可能將試管嬰兒的活產成功率從目前的30%提高到60%。”

目前，北大團隊仍在全力探索這項技術在基礎研究和臨床試驗中的應用潛力。

觀察者